Building Better Medicines: Exploring AI-Driven Compound Optimization

Ein Experteninterview zur Forschung von KI-gesteuerter Wirkstoffoptimierung.
von
Vendela Jagdt

Ein Experteninterview zur Forschung von KI-gesteuerter Wirkstoffoptimierung mit Dr. Nils Weskamp, Associate Director of Computational Chemistry bei Boehringer Ingelheim, und Dr. Thomas Wollmann, CTO bei Merantix Momentum. Moderiert von Dr. Gillian Hertlein, Strategic Project Manager bei Merantix Momentum.

Gillian: Ich danke Euch beiden, dass ihr heute zu uns gestoßen seid. Könnten ihr Euch zunächst kurz vorstellen und einen Überblick über die Hauptfaktoren geben, die bestimmen, ob ein Molekül für eine weitere Entwicklung geeignet ist, und wie diese Faktoren traditionell bewertet und optimiert werden?

Nils: Vielen Dank, Gillian. Ich arbeite als Teamleiter bei Boehringer Ingelheim in der Gruppe für Computational Chemistry in Biberach, Deutschland. Wir wenden alle Arten von Machine Learning-Techniken und modernen Simulationstechniken an, um unseren Kollegen bei der Entwickung von Wirkstoffen mit guten Eigenschaften zu helfen. Bei der Wirkstoffoptimierung geht es darum, ein Molekül zu schaffen, das nicht nur sicher und wirksam, sondern auch für die Patienten einfach anzuwenden ist. Das Ausbalancieren verschiedener molekularer Eigenschaften, wie Potenz, Selektivität, Löslichkeit, Stabilität und Membranpermeabilität, ist entscheidend. Dieser Prozess umfasst traditionell einen iterativen Zyklus aus der Entwicklung von Verbindungen, der Synthese von Proben, der Durchführung von Experimenten und der Analyse von Daten, die als Grundlage für die nächste Iteration dienen.

Gillian: Weiter zu den Buzzwords der Stunde, Machine Learning (ML) und Künstliche Inteligenz (KI). Nils, wie haben diese Technologien die Wirkstoffoptimierung im Vergleich zu älteren Methoden verändert?

Nils: ML-Methoden eignen sich hervorragend für den Umgang mit großen Datensätzen und ermöglichen es uns, unsere Optimierungen zu unterstützen. Die Geschwindigkeit, mit der ML-Modelle Vorhersagen treffen können, ermöglicht schnellere Iterationen und verändert unseren Arbeitsstil. Sie ergänzen nicht nur herkömmliche Ansätze, sondern decken auch neue Prinzipien auf, indem sie unterschiedliche Datentypen integrieren und komplexe Muster erkennen, die menschliche Fähigkeiten übersteigen.

Gillian: Es ist faszinierend zu sehen, wie sich die Wirkstoffoptimierung im Laufe der Zeit entwickelt hat. Thomas, ich habe gehört, dass Du an einer Plattform arbeitest, um komplexe Modelle leichter zugänglich zu machen. Sie ermöglicht es sozusagen Wissenschaftler:innen ohne datenwissenschaftlichen Hintergrund, die Vorteile von ML zu nutzen. Kannst Du mehr über die Galaxy Bioinformatics-Platform und Dein KI-Projekt in der Bioinformatik erzählen?

Thomas: Die Galaxy Bioinformatics-Platform zielt darauf ab, Hochleistungs-Computingressourcen für Fachexpert:innen bereitzustellen und die Zusammenarbeit auf diesem Gebiet zu fördern. In meinem Hobbyprojekt entwickle ich einen Agenten für die Bioinformatik, um die Galaxy-Plattform mit einem intuitiven Interface auszustatten. Dieses ermöglicht es Forscher:innen, leicht mit der Plattform zu interagieren, Daten abzufragen und Erkenntnisse  zu gewinnen und das ohne die Hilfe von ML Engineuren oder Data Scientists.. Die Integration von KI-Agenten in Plattformen wie Galaxy könnte bioinformatische Arbeitsabläufe wie die Wirkstoffptimierung erheblich verbessern.

Gillian: Nils, könntest Du den schrittweisen Prozess der Verbesserung von Arzneimittelwirkstoffen - von der Datenerfassung und -aufbereitung bis zur Auswahl und Feinabstimmung der Modelle - mithilfe von ML aufschlüsseln?

Nils: Die meisten Pharmaunternehmen haben etablierte Verfahren, um sicherzustellen, dass experimentelle Ergebnisse in eine zentrale Datenbank einfließen. Sobald wir ein neues Modell erstellt haben, erörtern wir die Zusammensetzung des Datensatzes, die Klassengrenzen und die Modellanwendung. Der Prozess umfasst die Automatisierung, einschließlich der Normalisierung von Strukturen, der Featurisierung und der Anwendung verschiedener ML-Methoden. Die zeitbasierte Validierung ist angesichts des Input Space Drifts von entscheidender Bedeutung.

Gillian: Welche ML-Algorithmen oder -Techniken sind vielversprechend in der Wirkstoffoptimierung, und wie verbessern sie die Effizienz?

Nils: Derzeit sind klassische Methoden wie Random Forests noch weit verbreitet. Sie werden häufig aktualisiert, erfordern nur minimale Anpassungen und liefern zufriedenstellende Ergebnisse. Es gibt eine Verlagerung hin zum Deep Learning, insbesondere beim Multitask-Lernen, da es korrelierte Parameter effektiv handhabt.

Gillian: Thomas, kannst Du spezifische ML-Modelle, die die Wirkstoffoptimierung beeinflussen, erläutern? Was sind die neusten Trends auf diesem Gebiet?

Thomas: Generative Modelle, Graph Neural Networks und transformer-based Modelle schlagen hohe Wellen. Mit generativen Modellen lassen sich neuartige Verbindungen entwerfen und chemische Bereiche erforschen, die Menschen möglicherweise übersehen. Graph Neural Networks können die Struktur von Molekülen direkt erfassen. Transformer-based Modelle können multimodale und klinische Daten verwenden und gleichzeitig die jüngsten Fortschritte im Bereich NLP nutzen. Diese so genannte multimodale KI kann ein umfassenderes Verständnis von Krankheitsmechanismen und Arzneimittelreaktionen ermöglichen.

Gillian: Nils, welche sind die Hauptprobleme bei der Integration von ML in Workflows zur Optimierung von Wirkstoffen, und wie können diese überwunden werden?

Nils: Der Umgang mit experimentellen Fehlern, Rauschen und Verzerrungen in Trainingsdaten stellt Herausforderungen dar. Modelle erreichen möglicherweise keine 99% Genauigkeit, was die Berücksichtigung von Anwendbarkeitsdomänen und Unsicherheitsquantifizierung erfordert. Explainable AI ist entscheidend, weil unsere Kolleg:innen Modellmuster verstehen und mit ihren Ergebnissen vergleichen möchten.

Gillian: Thomas, Explainable AI ist in der Tat entscheidend. Was ist Explainable AI, und welche Ansätze werden derzeit in diesem Bereich erforscht?

Thomas: Explainable AI bezieht sich darauf, verständliche und interpretierbare Erklärungen für Entscheidungen oder Vorhersagen von KI-Systemen zu liefern. Ziel ist es, durch eine Art Entmystifizierung komplexer Modelle Vertrauen zu schaffen und den Entscheidungsprozess transparenter und verständlicher zu machen. Ansätze umfassen Prototypen, Bedeutungsanalysen von Merkmalen, lokale Erklärungen, kontrafaktische Erklärungen und interaktive Methoden, wie sie kürzlich in LLMs beobachtet werden können.

Gillian: Nils, kannst Du Beispiele aus medizinischen Bereichen oder Krankheiten nennen, bei denen ML-basierte Wirkstoffoptimierungen erheblichen Erfolg gezeigt haben? Und umgekehrt, wo waren traditionelle Methoden effektiver als ML bei der Optimierung von Wirkstoffen?

Nils: ML-Anwendungen in der Arzneimittelforschung sind seit Jahren im Gange. ML eignet sich zwar hervorragend zur Interpolation, kann aber vor allem in Zielbereichen mit reichlich Trainingsdaten glänzen. Projekte, bei denen KI/ML zum Einsatz kommt, haben die Arzneimittelforschung beschleunigt, insbesondere wenn eine umfangreiche Datenanalyse erforderlich ist. ML steht in unerforschten Gebieten ohne umfangreiche Daten vor Herausforderungen, und traditionelle Ansätze sind ML überlegen. Menschliche Experten sind in solchen Szenarien besonders gut, da sie Hintergrundwissen und mechanische Modellierung nutzen. ML ist zwar leistungsstark, aber es gibt immer noch einige unbekannte Faktoren, die Hypothesen und Experimente erfordern.

Gillian: Basierend auf Deinen Erfahrungen, Nils, welchen Rat würdest Du anderen hinsichtlich der Lernkurve beim Einsatz von ML zur Arzneimitteloptimierung geben?

Nils: Technologie ist nur ein Aspekt; die eigentliche Herausforderung besteht darin, ML-Modelle einzusetzen und zugänglich zu machen. Digitales Change Management zu meistern ist entscheidend. Bedenken bezüglich KI/ML ansprechen, Leuchtturmprojekte fördern, über Vorschriften aufklären und die Bedeutung der Datenverwaltung betonen.

Thomas: Ich stimme Nils zu. Die Aufklärung über Vorschriften wie die DSGVO und dem EU AI Act sowie die Bedeutung der Datenverwaltung sind besonders wichtig für die KI-Implementierung. Diese Faktoren helfen, Vertrauen aufzubauen und Herausforderungen zu meistern und sind auch Teil unserer Merantix AI School.

Gillian: Nils und Thomas, wenn Ihr in die Zukunft schaut, welche Trends oder Technologien in ML und Computational Biology glaubt Ihr, werden die Optimierung von Wirkstoffen beeinflussen?

Nils: Die Integration von KI/ML mit klassischen mechanistischen Modellierungs- und Simulationstechniken hat Potenzial. Trotz Herausforderungen könnte generative KI Arbeitsabläufe weiterentwickeln und es Chemikern ermöglichen, intelligente Systeme mit ihrem Wissen und Feedback zu lenken.

Thomas: KI wird noch präsenter werden und als Begleiter für Personen in F&E dienen. Die synergetische Zusammenarbeit zwischen menschlicher Expertise und KI wird Rollen neu definieren und von der direkten Beschäftigung mit Rohdaten zum Interpretieren und Treffen strategischer Entscheidungen basierend auf ML-generierten Erkenntnissen übergehen.

Gillian: Ich danke Euch für Eure wertvollen Einblicke.

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Gillian: Ich danke Euch beiden, dass ihr heute zu uns gestoßen seid. Könnten ihr Euch zunächst kurz vorstellen und einen Überblick über die Hauptfaktoren geben, die bestimmen, ob ein Molekül für eine weitere Entwicklung geeignet ist, und wie diese Faktoren traditionell bewertet und optimiert werden?

Nils: Vielen Dank, Gillian. Ich arbeite als Teamleiter bei Boehringer Ingelheim in der Gruppe für Computational Chemistry in Biberach, Deutschland. Wir wenden alle Arten von Machine Learning-Techniken und modernen Simulationstechniken an, um unseren Kollegen bei der Entwickung von Wirkstoffen mit guten Eigenschaften zu helfen. Bei der Wirkstoffoptimierung geht es darum, ein Molekül zu schaffen, das nicht nur sicher und wirksam, sondern auch für die Patienten einfach anzuwenden ist. Das Ausbalancieren verschiedener molekularer Eigenschaften, wie Potenz, Selektivität, Löslichkeit, Stabilität und Membranpermeabilität, ist entscheidend. Dieser Prozess umfasst traditionell einen iterativen Zyklus aus der Entwicklung von Verbindungen, der Synthese von Proben, der Durchführung von Experimenten und der Analyse von Daten, die als Grundlage für die nächste Iteration dienen.

Gillian: Weiter zu den Buzzwords der Stunde, Machine Learning (ML) und Künstliche Inteligenz (KI). Nils, wie haben diese Technologien die Wirkstoffoptimierung im Vergleich zu älteren Methoden verändert?

Nils: ML-Methoden eignen sich hervorragend für den Umgang mit großen Datensätzen und ermöglichen es uns, unsere Optimierungen zu unterstützen. Die Geschwindigkeit, mit der ML-Modelle Vorhersagen treffen können, ermöglicht schnellere Iterationen und verändert unseren Arbeitsstil. Sie ergänzen nicht nur herkömmliche Ansätze, sondern decken auch neue Prinzipien auf, indem sie unterschiedliche Datentypen integrieren und komplexe Muster erkennen, die menschliche Fähigkeiten übersteigen.

Gillian: Es ist faszinierend zu sehen, wie sich die Wirkstoffoptimierung im Laufe der Zeit entwickelt hat. Thomas, ich habe gehört, dass Du an einer Plattform arbeitest, um komplexe Modelle leichter zugänglich zu machen. Sie ermöglicht es sozusagen Wissenschaftler:innen ohne datenwissenschaftlichen Hintergrund, die Vorteile von ML zu nutzen. Kannst Du mehr über die Galaxy Bioinformatics-Platform und Dein KI-Projekt in der Bioinformatik erzählen?

Thomas: Die Galaxy Bioinformatics-Platform zielt darauf ab, Hochleistungs-Computingressourcen für Fachexpert:innen bereitzustellen und die Zusammenarbeit auf diesem Gebiet zu fördern. In meinem Hobbyprojekt entwickle ich einen Agenten für die Bioinformatik, um die Galaxy-Plattform mit einem intuitiven Interface auszustatten. Dieses ermöglicht es Forscher:innen, leicht mit der Plattform zu interagieren, Daten abzufragen und Erkenntnisse  zu gewinnen und das ohne die Hilfe von ML Engineuren oder Data Scientists.. Die Integration von KI-Agenten in Plattformen wie Galaxy könnte bioinformatische Arbeitsabläufe wie die Wirkstoffptimierung erheblich verbessern.

Gillian: Nils, könntest Du den schrittweisen Prozess der Verbesserung von Arzneimittelwirkstoffen - von der Datenerfassung und -aufbereitung bis zur Auswahl und Feinabstimmung der Modelle - mithilfe von ML aufschlüsseln?

Nils: Die meisten Pharmaunternehmen haben etablierte Verfahren, um sicherzustellen, dass experimentelle Ergebnisse in eine zentrale Datenbank einfließen. Sobald wir ein neues Modell erstellt haben, erörtern wir die Zusammensetzung des Datensatzes, die Klassengrenzen und die Modellanwendung. Der Prozess umfasst die Automatisierung, einschließlich der Normalisierung von Strukturen, der Featurisierung und der Anwendung verschiedener ML-Methoden. Die zeitbasierte Validierung ist angesichts des Input Space Drifts von entscheidender Bedeutung.

Gillian: Welche ML-Algorithmen oder -Techniken sind vielversprechend in der Wirkstoffoptimierung, und wie verbessern sie die Effizienz?

Nils: Derzeit sind klassische Methoden wie Random Forests noch weit verbreitet. Sie werden häufig aktualisiert, erfordern nur minimale Anpassungen und liefern zufriedenstellende Ergebnisse. Es gibt eine Verlagerung hin zum Deep Learning, insbesondere beim Multitask-Lernen, da es korrelierte Parameter effektiv handhabt.

Gillian: Thomas, kannst Du spezifische ML-Modelle, die die Wirkstoffoptimierung beeinflussen, erläutern? Was sind die neusten Trends auf diesem Gebiet?

Thomas: Generative Modelle, Graph Neural Networks und transformer-based Modelle schlagen hohe Wellen. Mit generativen Modellen lassen sich neuartige Verbindungen entwerfen und chemische Bereiche erforschen, die Menschen möglicherweise übersehen. Graph Neural Networks können die Struktur von Molekülen direkt erfassen. Transformer-based Modelle können multimodale und klinische Daten verwenden und gleichzeitig die jüngsten Fortschritte im Bereich NLP nutzen. Diese so genannte multimodale KI kann ein umfassenderes Verständnis von Krankheitsmechanismen und Arzneimittelreaktionen ermöglichen.

Gillian: Nils, welche sind die Hauptprobleme bei der Integration von ML in Workflows zur Optimierung von Wirkstoffen, und wie können diese überwunden werden?

Nils: Der Umgang mit experimentellen Fehlern, Rauschen und Verzerrungen in Trainingsdaten stellt Herausforderungen dar. Modelle erreichen möglicherweise keine 99% Genauigkeit, was die Berücksichtigung von Anwendbarkeitsdomänen und Unsicherheitsquantifizierung erfordert. Explainable AI ist entscheidend, weil unsere Kolleg:innen Modellmuster verstehen und mit ihren Ergebnissen vergleichen möchten.

Gillian: Thomas, Explainable AI ist in der Tat entscheidend. Was ist Explainable AI, und welche Ansätze werden derzeit in diesem Bereich erforscht?

Thomas: Explainable AI bezieht sich darauf, verständliche und interpretierbare Erklärungen für Entscheidungen oder Vorhersagen von KI-Systemen zu liefern. Ziel ist es, durch eine Art Entmystifizierung komplexer Modelle Vertrauen zu schaffen und den Entscheidungsprozess transparenter und verständlicher zu machen. Ansätze umfassen Prototypen, Bedeutungsanalysen von Merkmalen, lokale Erklärungen, kontrafaktische Erklärungen und interaktive Methoden, wie sie kürzlich in LLMs beobachtet werden können.

Gillian: Nils, kannst Du Beispiele aus medizinischen Bereichen oder Krankheiten nennen, bei denen ML-basierte Wirkstoffoptimierungen erheblichen Erfolg gezeigt haben? Und umgekehrt, wo waren traditionelle Methoden effektiver als ML bei der Optimierung von Wirkstoffen?

Nils: ML-Anwendungen in der Arzneimittelforschung sind seit Jahren im Gange. ML eignet sich zwar hervorragend zur Interpolation, kann aber vor allem in Zielbereichen mit reichlich Trainingsdaten glänzen. Projekte, bei denen KI/ML zum Einsatz kommt, haben die Arzneimittelforschung beschleunigt, insbesondere wenn eine umfangreiche Datenanalyse erforderlich ist. ML steht in unerforschten Gebieten ohne umfangreiche Daten vor Herausforderungen, und traditionelle Ansätze sind ML überlegen. Menschliche Experten sind in solchen Szenarien besonders gut, da sie Hintergrundwissen und mechanische Modellierung nutzen. ML ist zwar leistungsstark, aber es gibt immer noch einige unbekannte Faktoren, die Hypothesen und Experimente erfordern.

Gillian: Basierend auf Deinen Erfahrungen, Nils, welchen Rat würdest Du anderen hinsichtlich der Lernkurve beim Einsatz von ML zur Arzneimitteloptimierung geben?

Nils: Technologie ist nur ein Aspekt; die eigentliche Herausforderung besteht darin, ML-Modelle einzusetzen und zugänglich zu machen. Digitales Change Management zu meistern ist entscheidend. Bedenken bezüglich KI/ML ansprechen, Leuchtturmprojekte fördern, über Vorschriften aufklären und die Bedeutung der Datenverwaltung betonen.

Thomas: Ich stimme Nils zu. Die Aufklärung über Vorschriften wie die DSGVO und dem EU AI Act sowie die Bedeutung der Datenverwaltung sind besonders wichtig für die KI-Implementierung. Diese Faktoren helfen, Vertrauen aufzubauen und Herausforderungen zu meistern und sind auch Teil unserer Merantix AI School.

Gillian: Nils und Thomas, wenn Ihr in die Zukunft schaut, welche Trends oder Technologien in ML und Computational Biology glaubt Ihr, werden die Optimierung von Wirkstoffen beeinflussen?

Nils: Die Integration von KI/ML mit klassischen mechanistischen Modellierungs- und Simulationstechniken hat Potenzial. Trotz Herausforderungen könnte generative KI Arbeitsabläufe weiterentwickeln und es Chemikern ermöglichen, intelligente Systeme mit ihrem Wissen und Feedback zu lenken.

Thomas: KI wird noch präsenter werden und als Begleiter für Personen in F&E dienen. Die synergetische Zusammenarbeit zwischen menschlicher Expertise und KI wird Rollen neu definieren und von der direkten Beschäftigung mit Rohdaten zum Interpretieren und Treffen strategischer Entscheidungen basierend auf ML-generierten Erkenntnissen übergehen.

Gillian: Ich danke Euch für Eure wertvollen Einblicke.

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